וירוסים הם פולשים מופתיים. הם עושים קניבליזציה של תאים מארח על ידי הזרקת החומר הגנטי שלהם, ולעתים קרובות יוצרים אלפי עותקים של עצמם בתא בודד כדי להבטיח את שכפולם ושרידתם.
נגיפי RNA מסוימים מחדירים את החומר הגנטי שלהם כחתיכה אחת, בעוד שאחרים חותכים אותו לחתיכות. אלה האחרונים נקראים וירוסים מפולחים.
נגיפי RNA מפולחים כאלה - כולל כמה שגורמים למחלות אנושיות כמו שפעת - היו חידה ארוכת שנים לחוקרים: כיצד הם משיגים את ההעתקה וההחדרה המדויקת של כל מקטע? כיצד הם מבטיחים שמקטעים בודדים מועתקים כולם על ידי אותו אנזים תוך הבטחה שכל מקטע יכול ליצור כמויות שונות של RNA? ויסות מעודן כזה הוא קריטי כדי להפוך את הרמות הנכונות של החלבונים הנגיפיים הנחוצים לשכפול מוצלח.
עכשיו מחקר שנערך על ידי מדענים ממכון בלווטניק של בית הספר לרפואה בהרווארד מניב תשובה מפתיעה: המנגנון הוויראלי שאחראי לתמרון מבטיח ההישרדות הזה מופעל על ידי RNA מהקצה הנגדי של הקטע שבו מתחילה ההעתקה.
הממצאים, שפורסמו ב-9 במאי ב-PNAS, מזהים מטרות פוטנציאליות חדשות לעכב את השכפול של וירוסים מפולחים. קבוצה זו כוללת מספר וירוסים מתעוררים וקטלניים ביותר כגון וירוס קדחת לאסה, וירוסי בוניה כמו לה קרוס וקדחת עמק השבר, כמו גם את וירוסי השפעת הידועים והנפוצים יותר.
"שינויי האקלים שינו והעצימו את התפשטותם של כמה וירוסים רציניים ומתעוררים לאזורים גיאוגרפיים חדשים, ויצרו אתגר חריף לבריאות הגלובלית. הממצאים שלנו מזהים מנגנון קריטי המאפשר לחלק מפתוגנים אלו להתרבות ולשרוד, "אמר שון פ.ג'יי ווילן, פרופסור למיקרוביולוגיה ב-HMS ומנהל תוכנית הרווארד לויולוגיה.
זיהומים בקדחת לאסה, למשל, הם לעתים נדירות קטלניים, אבל ברגע שמתפתחת מחלה ממשית, היא עלולה לגרום לדימומים, או לדימום, באיברים מרובים אצל אחד מכל חמישה אנשים. שיעור התמותה יכול להגיע ל-50 אחוז במהלך מגיפות, על פי המרכז לבקרת מחלות ומניעתן.
במחקר, Whelan ומחבר המחקר ג'סי פייל, סטודנט לתואר שני במעבדה של Whelan, עבדו עם נגיף המאצ'ופו, נגיף זירה, שכמו וירוס לאסה מדביק מכרסמים שבתורם מעבירים את הנגיף לבני אדם היכן שהוא גורם לקדחת דימומית קטלנית.
בניגוד לנגיף השפעת, שלגנום שלו יש שמונה מקטעים, לנגיף מאצ'ופו יש רק שני מקטעים - הנקראים מקטעים קטנים וגדולים - המציעים דרך הרבה יותר פשוטה להבין כיצד מקטעים שונים מועתקים בכמויות הנכונות.
רמזים קודמים לגבי מנגנון זה הגיעו ממחקר על נגיפי שפעת ולה-קרוס שהראה שהחלבון הנגיפי האחראי להעתקת מקטע המפתח - RNA-תלוי RNA-polymerase (RdRP) - מקיים אינטראקציה עם קצה ה-5' של המקטע, שהוא הקצה ההפוך בדיוק למיקום שבו החלבון מתחיל את ההעתקה.עם זאת, החשיבות של אינטראקציה זו לא הובנה במלואה.
הניסויים גילו כי ערבוב RNA קצרים באורך 13 נוקלאוטידים מקצה 5' של מקטעי וירוס המאצ'ופו עם ה-RdRP - הזרז שמתחיל שכפול RNA - למעשה, עורר את יכולתו של אנזים זה להעתיק את הנגיף מִגזָר. נגיף המאצ'ופו בעל שני מקטעים מכיל ארבעה RNA 5' שונים בתכלית שכל אחד מהם קושר את האנזים RdRP. למרבה הפלא, הבחינו המדענים, אותם RNAs מכתיבים באיזה מארבעת אתרי ההתחלה השונים האנזים משתמש בפועל.
Whelan ו-Pyle אומרים שהתוצאות הללו לא רק שופכות אור על שאלה חשובה בווירולוגיה בסיסית, אלא שהן גם מזהות יעד חדש שעשוי להאיר כיצד לפתח מחלקה חדשה של תרופות אנטי-ויראליות המכוונות ל-RNA החיוני הזה ב-5'. הפעלה.
רוב התרופות האנטי-ויראליות הקיימות כיום בשוק מכוונות ישירות לאנזימים ויראליים המעורבים בשכפול חומר גנטי או בעיבוד של חלבונים ויראליים. עם זאת, אף אחד לא מפריע למנגנון המסוים המתואר במחקר הנוכחי.
"העבודה שלנו מוכיחה שגם ה-RNA 5' וגם אתר הקישור שלו באנזים הנגיפי הם יעדים חדשים פוטנציאליים לעיכוב של שכפול ויראלי", אמר Whelan. "מטרה חשובה הבאה תהיה לחפש מולקולות שמפריעות לתהליך הזה ולהכין את הבמה לתכנון תרופה חדשה."
