לדלקת ריאות כתוצאה מחשיפה ללגיונלה - למרות שאינה שכיחה ומשפיעה רק על 1 מכל 100,000 באירופה - יש שיעור תמותה גבוה מ-10%. לחיידק הפתוגני Legionella pneumophila יש יותר מ-300 רעלנים שבהם הוא משתמש כדי להדביק בני אדם. לאחר שאיפת האירוסולים המכילים את החיידקים, הלגיונלה חודרת לריאות שם היא מתחילה להדביק תאים אנושיים, וגורמת לדלקת ריאות.
רעלני הלגיונלה מכוונים במיוחד למסלולי החיסון המולדים המקלים על הישרדות החיידקים בתוך תאים אנושיים ומאפשרים שכפול של החיידקים.בשל המספר הרב של רעלנים קשה לראות את ההשפעות של מחיקת אחד או מרובים מהרעלים הללו על יכולות ההדבקה בלגיונלה. זה מסובך עוד יותר בשל העובדה שקיימים מספר רעלים בעלי תפקידים דומים בתוך החיידק. זה מקשה על מיקוד ללגיונלה עם תרופות ספציפיות.
התמקד ברעלן SidJ
חוקרים מ-EMBL גרנובל ומאוניברסיטת גתה בפרנקפורט חקרו כעת את הרעלן SidJ בפירוט. זהו חלבון רעיל חשוב של לגיונלה המוזרק לציטופלזמה האנושית ומאפשר זיהום ושכפול מוצלחים של החיידקים. בניגוד לשאר הרעלים בלגיונלה, מחיקת SidJ לבדה מובילה לפגם ניכר בגדילה של החיידקים בתאים אנושיים. זה הופך את SidJ לאחד הרעלים החשובים ביותר של לגיונלה ולמטרה אטרקטיבית לבלימת זיהום בלגיונלה.
בעוד ש-SidJ נחקר בתחום כבר יותר מעשור, תפקידו המדויק לא היה ידוע עד היום."ל-SidJ אין דמיון ברצף לאף אחד מהחלבונים עם תפקוד ידוע. היינו צריכים לפנות לשיטות ביוכימיות סטנדרטיות ולספקטרומטריית מסה כדי לקבוע את תפקידו", מסביר Bhogaraju. "בעוד שפיתוח המנגנון שלו הוכיח את עצמו כמאתגר, זה גם היה מאוד מרגש!"
במיוחד, המחקר המולקולרי החסר של הרעלן הפריע לפיתוח תרופות שיכולות למקד את SidJ. עבודתם של מדענים רב-תחומיים מקבוצות Bhogaraju ו-Dikic מתארת כעת את התפקוד המולקולרי של חלבון זה בפירוט, מבהירה את חשיבותו לזיהום בלגיונלה ומספקת את הזהות של החלבונים האנושיים שממוקדים על ידי SidJ.
טוקסין בעבודה
הקבוצה הראתה של-SidJ יש פעילות גלוטמילציית חלבון: הוא מחבר את חומצת האמינו גלוטמט לחלבון מטרה כשינוי שלאחר תרגום. "פעילות מסוג זה היא התחלה לחלבונים חיידקיים", אומר איוון דיקיץ', מנהל המכון לביוכימיה II באוניברסיטת גתה. SidJ גלוטמילט חלבונים אנושיים רבים המעורבים בהתמודדות עם זיהומים מיקרוביאליים וחסינות מולדת. על מנת לעשות זאת, SidJ יוצר אינטראקציה עם החלבון האנושי Calmodulin - חלבון שליחים רב-תכליתי רב-תכליתי ביניים קושר סידן. "לגיונלה התפתחה בחוכמה לשימוש בקלמודולין כדי להפעיל את הפעילות של SidJ וכתוצאה מכך מונעת את ההפעלה של SidJ לפני שהזיהום בגוף האדם מתרחש", אומר Dikic.
מבנה מיקרוסקופיית האלקטרונים הקריוגנית של SidJ באינטראקציה עם קלמודולין אנושי חשף גם שלרעלן יש קפל תחום קינאז. "זהו ממצא מעניין וחשוב כאחד, שכן קפל הקינאזה ניתן לסמים" אומר מייקל אדמס, סטודנט לדוקטורט בקבוצת Bhogaraju.
תחילתה של דרך ארוכה לשימוש טיפולי
תוצאת המחקר הולכת להוביל למחקרים רבים בעתיד, ולנתח עוד יותר את המנגנון של גלוטמילציה בתיווך SidJ. חשוב לציין, מכיוון שהחוקרים גילו של-SidJ יש קפל קינאז, גילוי זה יתחיל את החיפוש אחר מולקולת תרופה בעלת השפעות טיפוליות פוטנציאליות.
"למרות שלעבודה שלנו אין יישום פרמצבטי ישיר, התוצאות שלנו לגבי המאפיינים המבניים והתפקודיים של אחד הרעלים החשובים ביותר של לגיונלה, יובילו למחקרים עתידיים שמטרתם למקד חלבון זה לשימושים טיפוליים, " אומר Sagar Bhogaraju.
